Les données issues du registre Français des syndromes coronaires Aigus avec ou 
sans sus-décalage du segment ST (FAST-MI) de la Société Française de Cardiologie, 
coordonné par Nicolas Danchin de l’hôpital Européen Georges Pompidou, publiée en 
ligne dans le  New England Journal of Medicine (1) montrent l’impact de deux 
déterminants génétiques (ABCB1 et CYP2C19) de la réponse au clopidogrel sur le 
risque de décès et les évènements cardiovasculaires non fatals (accident 
vasculaire cérébral, infarctus du myocarde)chez les patients après un infarctus
du myocarde.

Le clopidogrel est une prodrogue qui nécessite une biotransformation enzymatique pour être active et bloquer de manière irréversible le récepteur P2Y12 à l’ADP et indirectement  l’activation ADP-dépendante de la GPIIbIIIa. Le métabolisme hépatique du clopidogrel passe par de nombreuses enzymes du cytochrome P450 dont certaines (CYP3A5, 2C19) sont soumises au polymorphisme génétique. De même, la protéine ABCB1 contrôlant l’absorption du clopidogrel ainsi que ses récepteurs cibles sont également soumis à un polymorphisme génétique.

Le registre Fast-MI a pour objectif d’évaluer la prise en charge des infarctus du myocarde (IDM) dans la vie réelle et d’évaluer son impact sur le devenir à moyen et à long terme des patients. Le registre, dont le suivi continue à l’heure actuelle, est promu par la Société Française de Cardiologie et a été financé par des subventions de Pfizer, Servier et par une bourse de recherche de la Caisse nationale d’Assurance Maladie.

Un total de 3670 patients a été inclus consécutivement en novembre 2005 dans 223 unités de soins intensifs de cardiologie (USIC) sur une période d’un mois, avec une extension d’un mois supplémentaire pour les patients diabétiques. Parmi eux, 2430 patients ont participé à la constitution d’une banque d’ADN.

L’équipe de FAST-MI, menée par Tabassome Simon, a pu évaluer ainsi, chez 2208 patients traités par clopidogrel, l’impact des gènes contrôlant l’absorption (ABCB1), le métabolisme hépatique (CYP3A5 et CYP2C19 (liés soit à une diminution (CYP2C19 *2, *3,  *4,  *5) soit à une accélération  du métabolisme (CYP2C19*17)) et les récepteurs cibles du clopidogrel (P2RY12 et ITGB3) sur le risque d’évènements cliniques durant la première année de suivi.

La présence d’allèles variants des deux gènes ABCB1 et de la perte de fonction du CYP2C19 est corrélée à une augmentation du risque des événements cardiovasculaires graves (décès, infarctus, accident vasculaire cérébral). Le risque relatif d’événement cardiovasculaire est de 1.72 (IC95% =1.20-2.47) pour les patients porteurs de deux variants allèliques de ABCB1 (TT)  et de 1.98 (IC95%= 1.10 -3.58] pour les patients porteurs des deux variants alléliques du CYP2C19 (*2, *3, *4, *5) comparés aux patients porteurs homozygotes des allèles sauvages. De plus, chez les 1535 patients ayant eu une angioplastie coronaire lors de l’hospitalisation initiale, la présence de 2 allèles variants de CYP2C19 multiplie par 3.6 le risque de complications. La coprescription des inhibiteurs de pompe à protons, inhibiteur du CYP 2C19, et la présence des variants alléliques du CYP2C19 *17, qui accélère le métabolisme du clopidogrel,  ne modifient pas le risque d’évènements cardiovasculaires.

La présence d’un allèle variant du CYP2C19 (28% de la population) ne modifie pas le risque contrairement au groupe de patients ayant les 2 allèles variants de CYP2C19 (2,6 % de la population).

L’étude des déterminants génétiques  de la réponse au clopidogrel permet d’identifier un petit groupe de patients qui paraissent à risque très élevé d’évènements cardiovasculaires dans l’année qui suit leur infarctus initial, en particulier chez ceux avec angioplastie coronaire. D’autres études sont nécessaires pour évaluer chez ces patients à risque l’impact éventuel d’une augmentation de dose de clopidogrel ou des traitements alternatifs.